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Su estudio ha revelado un método por el que las bacterias que los producen son capaces de contrarrestar el efecto de este tipo sustancias en caso de ser reintroducidas al interior de la célula por error.
Antibióticos enodiínicos: una nueva arma en el arsenal médico.
Descubiertos en la década de 1960, los antibióticos enodiínicos son sustancias que han entrado recientemente a formar parte del grupo de los agentes antitumorales de muy elevada potencia.
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27/09/2003. Redacción BorNet.
Descubrimiento.
En la década de 1960 se descubrió un nuevo tipo de toxinas producida por un grupo de bacterias del Orden Actinomycetales. Este tipo de sustancias se conocen en la actualidad como antibióticos enodiínicos (*) por la existencia de un grupo eno-diíno (ver pág. 2) en su esqueleto carbonado. Su complicada estructura química no comenzó a ser determinada con precisión hasta mediados de la década de 1980, y su complejidad y gran reactividad han provocado que su síntesis artificial no haya podido ser abordada hasta tiempos recientes.
(*) En inglés es frecuente que se refiera a ellos bajo el nombre genérico de "enediynes", "endiines" en alemán y "enediínas" en portugués. En español se utilizaría el término "enodiínos". En todos los casos, también se nombran separándo mediante un guión las dos partículas de las que se compone el nombre (por ejemplo: "ene-diynes")
Entre las sustancias pertenecientes a este grupo se encuentran:
1. Calicheamicina (Calicheamicin gamma 1-I) (*).
Aislada en 1987 por Lee et al. de la bacteria Micromonospora echinospora ssp. calichensis, encontrada en una muestra de suelo calizo proveniente de Texas (EEUU).
(*) En la nominación de esta sustancia pueden encontrarse también referencias a "Calichemicina" (calichemicin), aunque el término correcto es el primero.
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May D. Lee, Theresa S. Dunne, Marshall M. Siegel, Conway C. Chang, George O. Morton, Donald B. Borders:"Calichemicins, a novel family of antitumor antibiotics. 1. Chemistry and partial structure of calichemicin gamma.1I". J Am Chem Soc. pp 3464 - 3466
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May D. Lee, Theresa S. Dunne, Conway C. Chang, George A. Ellestad, Marshall M. Siegel, George O. Morton, William J. McGahren, Donald B. Borders: "Calichemicins, a novel family of antitumor antibiotics. 2. Chemistry and structure of calichemicin gamma.1I". J Am Chem Soc. pp 3466 - 3468
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Zein N, Sinha AM, McGahren WJ, Ellestad GA.:"Calicheamicin gamma 1I: an antitumor antibiotic that cleaves double-stranded DNA site specifically". Science. 1988 May 27;240(4856):1198-201.
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Lee M.D., Manning JK, Williams D.R., Kuck NA, Testa R.T., Borders D.B.. "Calicheamicins, a novel family of antitumor antibiotics. 3. Isolation, purification and characterization of calicheamicins beta 1Br, gamma 1Br, alpha 2I, alpha 3I, beta 1I, gamma 1I and delta 1I". J Antibiot (Tokyo). 1989 Jul;42(7):1070-87.
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Maiese WM, Lechevalier MP, Lechevalier HA, Korshalla J, Kuck N, Fantini A, Wildey MJ, Thomas J, Greenstein M.: "Calicheamicins, a novel family of antitumor antibiotics: taxonomy, fermentation and biological properties".J Antibiot (Tokyo). 1989 Apr;42(4):558-63.
Arriba: molécula de Calicheamicina gamma 1-I. Cada "Me" representa -CH3 (grupo metilo). En rojo se destaca el anillo eno-diínico.
2. Esperamicina A (Esperamicin A).
Aislada a mediados de la década de 1980 a partir de la bacteria Actinomadura verrucosospora, aislada de una muestra de suelo recogida en Puerto Esperanza (Misiones, Argentina), de donde recibe el nombre. No debe confundirse, pues, con la Espiramicina, un antibiótico diferente.
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Konishi M, Ohkuma H, Saitoh K, Kawaguchi H, Golik J, Dubay G, Groenewold G, Krishnan B, Doyle TW.: "Esperamicins, a novel class of potent antitumor antibiotics. I. Physico-chemical data and partial structure". J Antibiot (Tokyo). 1985 Nov;38(11):1605-9.
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Golik, J., Clardy, J., Dubay, G., Groenewold, G., Kawaguchi, H., Konishi, M., Krishnan, B., Ohkuma, H., Saitoh, K.-i., and Doyle, T.W. Esperamicins, a novel class of potent antitumor antibiotics. 2. Structure of Esperamicin X. J. Am. Chem. Soc., 109: 3461-3462, 1987.
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Golick, J., Dubay, G., Groenewold, G., Kawaguchi, H., Konishi, M., Krishnan, B., Ohkuma, H., Saitoh, K.-i., and Doyle, T.W. Esperamicins, a novel class of potent antitumor antibiotics. 3. Structures of esperamicins A1, A2, and A1b. J. Am. Chem. Soc., 109: 3462-3464, 1987.
3. Dinemicina A (Dynemicin A).
Asilada en 1989 de la bacteria Micromonospora chersina por el Myers Squibbs Group.
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Miyoshi-Saitoh M, Morisaki N, Tokiwa Y, Iwasaki S, Konishi M, Saitoh K, Oki T.: "Dynemicins O, P and Q: novel antibiotics related to dynemicin A isolation, characterization and biological activity". J Antibiot (Tokyo). 1991 Oct;44(10):1037-44.
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Tomita, K.; Hoshino, Y.; Ohkusa, N.; Tsuno, T.; Miyaki, T.: "Micromonospora chersina sp. nov." Actinomycetol., (1992), 6:21-28.
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Validation list num. 43. Int. J. Syst. Bacteriol., 1992, 42, 656-657. (Cita de la especie).
4. Sustancias cromoprotéicas, entre ellas:
4.1. C-1027 cromóforo.
Aaislado en 1988 de la bacteria Streptomyces globisporus, aunque su estructura no fue determinada hasta 1993.
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Otani, T., Minami, Y., Marunaka, T., Zhang, R., and Xie, M.Y. (1988) A new macromolecular antitumor antibiotic, C-1027. II. Isolation and physico-chemical properties. J. Antibiot. (Tokyo) 41, 1580-1585
4.2. Neocarzinostatín cromóforo (Neocarzinostatin cromophore).
Aislado en 1965 por Ishida et al. de Streptomyces carzinostaticus Var. F-41 (Streptomyces carzinostaticus subsp. neocarzinostaticus).
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Ishida, N., Miyazaki, K., Kumagai, K., and Rikimaru, M. (1965) Neocarzinostatin, an antitumor antibiotic of high molecular weight: isolation, physiochemical properties and biological activities. J. Antibiotics Ser. A 18, 68-76
4.3 Kedarcidín cromóforo (Kedarcidin cromophore).
Asilado en 1991 de la bacteria Actinomycete L585-6 localizada en muestras de suelo procedentes del estado de Maharastra en India por la compañía Bristol-Myers Squibb.
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Lam KS, Hesler GA, Gustavson DR, Crosswell AR, Veitch JM, Forenza S, Tomita K.:"Kedarcidin, a new chromoprotein antitumor antibiotic. I. Taxonomy of producing organism, fermentation and biological activity". J Antibiot (Tokyo). 1991 May;44(5):472-8. [PubMed]
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Se trata de sustancias que han despertado el interés de los científicos al contar con un gran poder de acción biológico: muy pocas moléculas pueder ser suficientes para evitar el crecimiento celular o inducir a la muerte celular.
Sin embargo son muy poco específicas por tipos celulares concretos, por lo que deben unirse a un agente vehicular dotado de tal especificidad. Se han diseñado ya agentes terapéuticos formados por un complejo anticuerpo monoclonal - enodiíno.
Así, existe ya un medicamento aprovado por la FDA contra la leucemia aguda mielógena en determinados pacientes de edad madura-avanzada formado por un anticuerpo monoclonal específico del antígeno CD33 presente en las células malignizadas leucémicas, y Calicheamicina.
Para obtener información adicional, pueden consultarse los siguiente enlaces:
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"Mylotarg in acute myeloid leukemia", por Martin S. Tallman. Chemoterapy Foundation Symposium XVIII. Innovative cáncer therapy for tomorrow. Nov. 8-100, 2000. Existe la posibilidad de descargarse la presentación multimedia (en inglés, formato RealPlayer).
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"Combining Targeted Monoclonal Antibody Therapy with Intensive Chemotherapy", por Alan K. Burnett, MD, PhD University of Wales College of Medicine.
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Tomblyn MR, Tallman MS. "New developments in antibody therapy for acute myeloid leukemia". Semin Oncol. 2003 Aug;30(4):502-8.
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Damle NK, Frost P. "Antibody-targeted chemotherapy with immunoconjugates of calicheamicin". Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug;3(4):386-90.
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Tobinai K. "Monoclonal antibodies for the treatment of hematologic malignancies: clinical trials in Japan". Cancer Chemother Pharmacol. 2003 Jul;52 Suppl 1:S90-6.
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Trail PA, King HD, Dubowchik GM. "Monoclonal antibody drug immunoconjugates for targeted treatment of cancer". Cancer Immunol Immunother. 2003 May;52(5):328-37.
Su mecanismo de acción principal se basa, como veremos, en el ataque de la doble hélice del ADN bacteriano en puntos específicos, aunque su poder reactivo les capacitan también para atacar a determinados complejos proteicos.
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